Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Roflumilast
Neben Asthma bronchiale gehört die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) in Deutschland zu den häufigsten Lungenerkrankungen. Von den über 40-Jährigen sind mindestens zehn Prozent an COPD erkrankt. Die Behandlung der COPD erfordert eine lebenslange Therapie, deren Palette sich kürzlich mit einer Hemmung des Enzyms Phosphodiesterase-4 um einen völlig neuen Ansatz erweitert hat.
Historie: COPD (chronic obstructive pulmonary disease) ist eine der großen Volkskrankheiten und bereits heute die fünfthäufigste Todesursache weltweit. Am Entstehen der Erkrankung ist maßgeblich die Inhalation schädigender Noxen wie z.B. Zigarettenrauch beteiligt, ein vollständiges Aufhalten der fortschreitenden Schädigung des Lungengewebes ist bis heute nicht möglich.
Den Grundstein bei der Behandlung der COPD bildet neben Rauchabstinenz die bronchodilatatorische Therapie. Hierfür stehen Beta2-Sympathomimetika, Anticholinergika und als dritte Wahl Theophyllin zur Verfügung. Erst wenn die bronchodilatatorische Therapie keinen ausreichenden Erfolg mehr zeigt, kommen inhalative Glucocorticoide oder eine Sauerstofftherapie zum Einsatz. Die vorwiegend neutrophil geprägte Entzündungsreaktion in der Lunge, die bei COPD vorherrscht, spricht jedoch im Gegensatz zur eosinophilen Entzündungsreaktion bei allergischem Asthma relativ schlecht auf die Behandlung mit Glucocorticoiden an.
Daher werden neue Wirkstoffe gesucht, die die COPD-typische Entzündung in den Atemwegen besser unterdrücken können. Ein Ansatz ist dabei die Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4), die bevorzugt in neutrophilen Granulozyten exprimiert wird. Sie beeinflusst über die cAMP vermittelte Signalkaskade das Entzündungsgeschehen. Der erste zugelassene Vertreter dieser Substanzgruppe ist der Wirkstoff Roflumilast (Fertigarzneimittelname Daxas® – Anbieter: Nycomed).
Medizinische Chemie
Wirkmechanismus
Roflumilast hemmt selektiv das Isoenzym 4 der Phosphodiesterasen (PDE4). Die PDE4 katalysiert physiologisch den Abbau von cAMP, das als second messenger die Proteinkinase A aktiviert. Dieses Enzym katalysiert seinerseits die Phosphorylierung von Effektorproteinen. Durch die Hemmung der PDE4 wird der Abbau von cAMP blockiert, was zu einer Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration führt. Dadurch kommt es zu einer Verstärkung der weiteren Signalkaskade, die im Endeffekt zu einer Inhibition proinflammatorischer Zellen, einem Rückgang der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren sowie zu einer Hemmung des fibrotischen Umbaus in der Lunge führt.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Die PDE4 kommt vor allem in Entzündungszellen vor, wird aber auch in Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur exprimiert. COPD-Patienten weisen im Vergleich zu Gesunden eine erhöhte PDE4-Exprimierung auf. Im Tierversuch verminderte die PDE4-Hemmung durch Roflumilast verschiedene pathogenetische Vorgänge, die mit COPD in Verbindung gebracht werden. So wurde beispielsweise die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, wie Leukotrienen, reaktiven Sauerstoffspezies, Tumornekrosefaktor-α und verschiedenen Interleukinen, vermindert.
Die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen in das Lungengewebe sowie die Degranulation der neutrophilen Granulozyten wurden ebenfalls durch Roflumilast verringert. Roflumilast greift somit in das pathogenetische Entzündungsgeschehen bei COPD ein, das durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen geprägt ist. In klinischen Studien zeigten sich eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion sowie ein Rückgang der Exazerbationsrate, vor allem bei Patienten mit einer sehr schweren Krankheitsausprägung.
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Korrespondierende Autorin: Lisa Goltz | lisa.goltz@mailbox.tu-dresden.de
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 11/2011 auf Seite 40 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
