Zertifizierte Fortbildung: Der Wirkstoff Denosumab
Osteoporose gehört laut Weltgesundheitsorganisation zu den zehn wichtigsten Krankheiten und wird noch immer weit unterschätzt – sowohl in der Häufigkeit als auch in den individuellen und sozialen Folgen. In Deutschland leben etwa sechs Millionen Menschen mit Osteoporose, aber Schätzungen zufolge werden nur zehn Prozent adäquat behandelt. Dabei hat sich die Palette der therapeutischen Ansätze in den vergangenen Jahren erheblich verändert. Neu hinzu kam im Jahr 2010 ein Antikörper.
Osteoporose ist eine Erkrankung des Skelettsystems, welche sich in einer Reduktion der Knochenmasse und Verschlechterung der Knochenmikrostruktur äußert. Von einer manifesten Osteoporose spricht man jedoch erst, wenn bereits ein Bruch oder eine Fraktur vorliegt.
Betroffen sind vorwiegend Frauen nach der Menopause aufgrund des abnehmenden Estrogenspiegels und der häufigen Unterversorgung mit Calcium und Vitamin D im Alter. Aber auch Frauen und Männer, die aufgrund einer Krebserkrankung eine Hormonablationstherapie erhalten, können von einer Osteoporose betroffen sein. Mit Denosumab steht nun ein weiteres Medikament zur Behandlung der Osteoporose zur Verfügung. Im Unterschied zu vielen anderen Präparaten ist dieses auch für Männer (im oben genannten Rahmen) zugelassen.
Wirkmechanismus
Der menschliche Knochen ist keine starre, fixe Substanz, sondern einem ständigen Auf- und Abbau unterworfen. Auf- und Abbau stellen dabei ein Gleichgewicht dar; erst im Alter überwiegt der Abbau des Knochenmaterials.
Das Gerüst des Knochens bildet die Knochenmatrix, auch Osteoid genannt. Die Matrix besteht aus Proteinen. In dieses Gerüst hinein wird hauptsächlich anorganischer Hydroxyapatit (Ca5(PO4)3(OH)) eingelagert, der dem Knochen seine Festigkeit verleiht. Am Knochenauf- und -abbau sind vor allem zwei Zellgruppen beteiligt: die Osteoblasten und die Osteoklasten.
Erstere produzieren Kollagen, welches Bestandteil der Knochenmatrix ist. In diese Matrix werden Calcium und Phosphat eingelagert. Für den Abbau der Knochen sind die Osteoklasten zuständig. Sie lagern sich an die Knochenmatrix an und sezernieren Säure und Proteasen, wodurch der Hydroxyapatit aufgelöst wird.
Osteoblasten und Osteoklasten entstehen jeweils aus Vorläuferzellen. Auf der Oberfläche reifer Osteoklasten sowie ihrer Vorläuferzellen befindet sich der Rezeptor RANK, über dessen Aktivierung die Differenzierung bzw. Aktivierung dieser Zellen stattfindet. Dies geschieht dann, wenn an RANK der RANK-Ligand, meist nur als RANKL bezeichnet, bindet.
Bei RANKL handelt es sich um ein Cytokin aus der Superfamilie der Tumornekrosefaktoren, das von Osteoblastenvorläuferzellen freigesetzt wird. Diese Freisetzung wiederum erfolgt aufgrund von resorptionsauslösenden Stimuli wie Parathormon und Interleukinen. Substanzen, die die Knochenresorption – also den Knochenabbau – stimulieren, regen oftmals die Produktion von RANKL an.
Osteoprotegin hingegen, ein körpereigener knochenprotektiver Faktor, vermag RANKL abzufangen. Darüber hinaus spielt RANKL eine wichtige Rolle im Immunsystem, wo es an der Differenzierung von T- und B-Lymphozyten sowie der Reifung dendritischer Zellen beteiligt ist.
Bei Denosumab handelt es sich um einen humanen monoklonalen Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL, also den Liganden des Rezeptors RANK, bindet. Folglich kann dieser nicht mehr an seinen Rezeptor RANK binden, die Aktivierung der Osteoklasten und damit der Knochenabbau unterbleiben.
Medizinische Chemie
Denosumab gehört zu den Immunglobulinen, die nach ihrem chemischen Aufbau als Glykoproteine bezeichnet werden. Die Bestandteile sind folglich Aminosäuren und Kohlenhydrate. Exprimiert wird dieser humane Antikörper in CHO-Zelllinien (Chinese Hamster Ovary Cells), was durch rekombinante DNA-Technologie möglich ist. Aufgrund der posttranslationalen Modifikation – hier der Glykosilierung – können zur Herstellung von Denosumab nur Säugetierzellen in Betracht gezogen werden. Bei einer biotechnologischen Produktion in bakteriellen Zellen ist keine Modifikation nach der Translation möglich.
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Viktoria Mühlbauer | klinische.pharmakologie@mailbox.tu-dresden.de
Diesen Artikel finden Sie in APOTHEKE + MARKETING 09/2011 auf Seite 48 ff. oder als PDF-Download im Kasten oben rechts.
